PRIONES - ESTRUCTURA

             ESTRUCTURA

La proteína PrP está constituida por cuatro regiones de estructura secundaria llamadas H1, H2, H3 y H4, en estas regiones se identifican tres zonas de hélice-α   llamadas A, B y C, y dos de hoja-¼, llamadas S1 y S2.
Los estudios mediante los métodos FTIR y CD, han demostrado que la proteína PrPc, contiene un 40% de alfa helice y muy poca proporción de hoja -1/4, mientras que la PrPc se compone de un 30% de alfa helice y un 45% de hoja -1/4. Esta dualidad alfa helice hoja -1/4 parece localizarse principalmente en la región 106-126, que en forma de péptido sintético es un neurotóxico potente ( Gasset et al. 1992; Forloni et al.(1993)

A) Estructura de la PrPc.
B) Lugar donde se cree que la proteína X se liga a la PrPc.
C) Lugares que se cree relacionados con la transmisión de priones entre las especies y control de unión de la proteína X.
D) Flexibilidad de la cadena del polipéptido Prp.
E) Modelo para la estructura terciaria de la HuPrPSc.

Básicamente puede decirse que la isoforma mutante difiere de la silvestre en:

Alto contenido en hélices.
Es insoluble en detergentes, formando agregados amorfos.
Sufre una proteolisis limitada que genera una forma truncada agragante y que retiene la infectividad (Prusiner, 1991).
No es susceptible a la acción enzimática con PIPLC para su liberación de la membrana, requiriendo un tratamiento desnaturalizante previo para la eliminación del GPI.
Localización extracelular.

Se sabe que ambas isoformas PrP poseen anclas GPI (glycoinositol phospolipid), gracias a la cual, la PrPc se encuentra anclada en la superficie de la célula. Su transformación a PrPSc solo tiene lugar cuando la PrPc alcanza dicho lugar de forma que el GPI es determinante para la conversión ya que esta ocurra en dominios de la membrana donde estas proteìnas se encuentran ancladas (Taraboulos et al. 1995).

La PrPSc se encuentra dentro de la célula en estructuras del sistema endocítico y fuera de la célula en placas amiloides como PrPSc 27-30 KDa (Pan 1993).

La adquisición de la resistencia a las proteasas de la PrPSc, es un proceso post-translacional, es decir, se adquiere tras el plegamiento. En el estudio de los modelos de PrPSc se halló un péptido menor derivado de este último, que constituía el núcleo proteasa-resistente de la PrPSc. Este péptido tenía una masa molecular de 27-30 kDa y se le llamo PrP27-30. Se ha encontrado este péptido en todos los casos de enfermedad prion, salvo en las enfermedades del Alzheimer, Parkinson y esclerosis miotrópica lateral.

Los residuos 113-128, dentro de la región H1, son los más conservados en todas las especies estudiadas, y corresponden a una zona transmembranal de la PrPc que se organiza en hélice- α .

Los residuos 90-141 de PrP han demostrado ser suficientes para iniciar o bloquear la transformación de PrPc, probablemente porque constituyen el principal sitio de unión de PrPSc a PrPc durante el proceso de conversión. Posteriormente, se identificó un segundo dominio entre los residuos 180-205 que parecen modular la interacción entre PrPc y PrPSc.

MINIPRIONES

Se realizaron diversas pruebas para investigar la naturaleza patógena del prion, y se crearon priones mutantes para facilitar esto. Así, la destrucción de cualquiera de las cuatro regiones en hélice- a de la proteína PrPc, previenen la formación del PrPSc. Mientras que suprimir la región del extremo N-terminal con los residuos 23-89, así como otros 36 residuos entre las posiciones 141-176 (ambas regiones en verde en la imágen: hélice α
y hoja S2) no afectan a la aparición de PrPSc.

La molécula PrP resultante con 106 aminoácidos, fue denominada PrP106 (o miniprion). La cual tiene idénticas propiedades al PrPSc original, pero al ser menor tamaño, ofrece más facilidades para el descifrado de su estructura.